近日，合肥(fei)綜合性(xing)國家科學(xue)中心大健康研究院在(zai)病(bing)(bing)毒感(gan)染(ran)與(yu)神經系統自身免疫性(xing)疾病(bing)(bing)領域取得重(zhong)要(yao)進(jin)展。該研究通(tong)過免疫多(duo)肽(tai)譜分析和自身反應性(xing)CD4+ T細胞功能鑒定，揭示了愛潑(po)斯坦-巴爾(er)病(bing)(bing)毒（EBV）感(gan)染(ran)與(yu)人類白細胞抗原HLA-DR15協同作用，通(tong)過呈遞髓鞘自身抗原多(duo)肽(tai)并激活(huo)自身反應性(xing)CD4+ T細胞，共同驅動多(duo)發(fa)性(xing)硬化癥（MS）發(fa)生的(de)新機制。相(xiang)關研究成果以(yi)“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為(wei)題在(zai)線(xian)發(fa)表在(zai)《Cell》雜志(zhi)。

MS是(shi)(shi)一(yi)種(zhong)(zhong)以(yi)中(zhong)樞神經系統(tong)慢性(xing)炎(yan)癥性(xing)脫髓鞘為特征的(de)(de)自(zi)身(shen)免(mian)疫病(bing)，其(qi)發(fa)(fa)(fa)病(bing)由遺(yi)(yi)傳易感(gan)性(xing)與(yu)(yu)環境(jing)因(yin)素(su)(su)共同(tong)介(jie)導(dao)。在(zai)(zai)環境(jing)因(yin)素(su)(su)中(zhong)，EBV感(gan)染是(shi)(shi)誘發(fa)(fa)(fa)MS最主(zhu)要(yao)(yao)的(de)(de)環境(jing)風(feng)險因(yin)素(su)(su)，全球超過90%的(de)(de)成年人曾感(gan)染過該(gai)(gai)病(bing)毒，而(er)在(zai)(zai)MS患(huan)者中(zhong)該(gai)(gai)比例接近100%。EBV感(gan)染后可在(zai)(zai)記(ji)(ji)憶(yi)(yi)B細胞(bao)(bao)中(zhong)建立終身(shen)潛伏，既往研究表明感(gan)染導(dao)致B細胞(bao)(bao)轉(zhuan)錄譜的(de)(de)改變可能與(yu)(yu)MS的(de)(de)誘發(fa)(fa)(fa)有關，但是(shi)(shi)其(qi)具體作用機制還不(bu)清楚。在(zai)(zai)遺(yi)(yi)傳因(yin)素(su)(su)中(zhong)，HLA-DR15單體型是(shi)(shi)已(yi)知最強的(de)(de)MS遺(yi)(yi)傳風(feng)險因(yin)子，可貢獻高達(da)60%的(de)(de)遺(yi)(yi)傳風(feng)險。該(gai)(gai)單體型編碼的(de)(de)兩種(zhong)(zhong)MHC II類(lei)分(fen)子DR2a與(yu)(yu)DR2b，主(zhu)要(yao)(yao)負責向CD4+ T細胞(bao)(bao)呈遞抗原多肽(tai)，這與(yu)(yu)MS作為CD4+ T細胞(bao)(bao)介(jie)導(dao)的(de)(de)自(zi)身(shen)免(mian)疫病(bing)本質(zhi)相契合。2020年的(de)(de)該(gai)(gai)研究團隊曾揭(jie)示(shi)，EBV抗原激活的(de)(de)記(ji)(ji)憶(yi)(yi)性(xing)CD4+ T細胞(bao)(bao)可通過“分(fen)子模擬”交(jiao)叉識別自(zi)身(shen)抗原，從而(er)觸發(fa)(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然(ran)而(er)，這一(yi)發(fa)(fa)(fa)現并不(bu)能解釋EBV感(gan)染導(dao)致的(de)(de)記(ji)(ji)憶(yi)(yi)B細胞(bao)(bao)轉(zhuan)錄譜的(de)(de)改變與(yu)(yu)MS發(fa)(fa)(fa)生之間的(de)(de)關系。

本(ben)研(yan)(yan)究(jiu)發(fa)(fa)現，EBV感染不(bu)僅重編程B細(xi)(xi)胞，也(ye)改變了HLA-DR15分子(zi)所呈(cheng)遞(di)的(de)(de)(de)(de)(de)多肽譜(pu)。關鍵(jian)突破(po)在(zai)于：在(zai)EBV感染的(de)(de)(de)(de)(de)B細(xi)(xi)胞中(zhong)(zhong)，研(yan)(yan)究(jiu)者檢測到(dao)重要的(de)(de)(de)(de)(de)MS自(zi)身(shen)抗(kang)原(yuan)髓鞘堿性蛋白(bai)（MBP）來(lai)源的(de)(de)(de)(de)(de)多肽MBP(78-90)和MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈(cheng)遞(di)，而在(zai)正常B細(xi)(xi)胞中(zhong)(zhong)則未檢出。與(yu)此對應(ying)，在(zai)HLA-DR15陽(yang)性MS患者的(de)(de)(de)(de)(de)腦(nao)組織中(zhong)(zhong)，也(ye)發(fa)(fa)現了完全相同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)MBP多肽。功能實(shi)驗(yan)表(biao)明(ming)，從HLA-DR15陽(yang)性MS患者外周(zhou)記憶及腦(nao)脊液來(lai)源的(de)(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞，能對上述MBP多肽產生(sheng)特異性免(mian)疫應(ying)答。更為(wei)重要的(de)(de)(de)(de)(de)是，利用(yong)這些多肽擴增(zeng)得到(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞克隆，可(ke)交叉(cha)識別MS腦(nao)組織中(zhong)(zhong)所有C端以苯丙(bing)氨酸（F90）結尾(wei)的(de)(de)(de)(de)(de)MBP多肽。因(yin)此，本(ben)研(yan)(yan)究(jiu)揭示了一(yi)條新(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)MS致病機制：EBV感染通過重塑B細(xi)(xi)胞的(de)(de)(de)(de)(de)免(mian)疫多肽譜(pu)，促(cu)使關鍵(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)神(shen)經系統自(zi)身(shen)抗(kang)原(yuan)被(bei)HLA-DR15分子(zi)呈(cheng)遞(di)，從而激活自(zi)身(shen)反應(ying)性CD4+ T細(xi)(xi)胞。這一(yi)發(fa)(fa)現為(wei)環境因(yin)素（EBV感染）與(yu)遺傳(chuan)風險因(yin)素（HLA-DR15單體型）如(ru)何協(xie)同(tong)作用(yong)，共同(tong)驅動MS的(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)生(sheng)提(ti)供了新(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)機制性解釋。

合(he)肥(fei)綜合(he)性國(guo)(guo)(guo)家(jia)(jia)科(ke)(ke)學(xue)(xue)中(zhong)(zhong)(zhong)心(xin)大(da)(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)院(yuan)前沿(yan)交叉科(ke)(ke)學(xue)(xue)與生物醫學(xue)(xue)研(yan)究(jiu)所王劍教(jiao)授為本研(yan)究(jiu)論文通訊作(zuo)者，合(he)肥(fei)綜合(he)性國(guo)(guo)(guo)家(jia)(jia)科(ke)(ke)學(xue)(xue)中(zhong)(zhong)(zhong)心(xin)大(da)(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)院(yuan)李(li)鳳琦研(yan)究(jiu)員和張宏霞博士后參與了本項研(yan)究(jiu)。該項目受到合(he)肥(fei)綜合(he)性國(guo)(guo)(guo)家(jia)(jia)科(ke)(ke)學(xue)(xue)中(zhong)(zhong)(zhong)心(xin)大(da)(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)院(yuan)公共技術平(ping)臺的大(da)(da)力(li)支持。（合(he)肥(fei)國(guo)(guo)(guo)家(jia)(jia)科(ke)(ke)學(xue)(xue)中(zhong)(zhong)(zhong)心(xin)大(da)(da)健(jian)康(kang)研(yan)究(jiu)院(yuan)）